Ciencia avanzada, 2024, 11, 2310002.
DOI: 10.1002/advs.202310002
La estrategia del caballo de Troya dirigida al eje intestino-hígado modula el microbioma intestinal y remodela el microambiente para la terapia del carcinoma hepatocelular ortotópico
Revertir el microambiente inflamatorio e inmunosupresor hepático causado por los lipopolisacáridos (LPS) derivados de la microbiota intestinal, que se acumulan en el hígado a través del eje intestino-hígado, es crucial para suprimir el carcinoma hepatocelular (CHC) y la metástasis. Sin embargo, manipular sinérgicamente la inflamación inducida por LPS y la microbiota intestinal sigue siendo una tarea desalentadora. En este documento, se propone una estrategia de caballo de Troya utilizando un conjugado oral de dextrano-carbenoxolona (DEX-CBX), que combina homólogos prebióticos y de ácido glicirretínico (GA), para la administración dirigida de GA al CHC a través del eje intestino-hígado para la modulación simultánea de la inflamación hepática y la microbiota intestinal. En el modelo ortotópico de HCC, se observa una reducción del 95 al 45 % en la abundancia relativa de la microbiota asociada a LPS, especialmente Helicobacter, causada por el tratamiento con DEX-CBX sobre el tratamiento con solución salina tamponada con fosfato (PBS). En particular, se detecta un aumento espectacular (37 veces mayor que PBS) en la abundancia de Akkermansia, que se sabe que fortalece la respuesta inmune sistémica. Además, DEX-CBX aumentó significativamente las células T asesinas naturales (5,7 veces) y las células T CD8+ (3,9 veces), así como disminuyó los macrófagos M2 (reducción del 59%) con respecto al tratamiento con PBS, lo que resultó en una tasa de supresión tumoral del 85,4%. Se prevé que DEX-CBX ofrezca una estrategia novedosa para modular con precisión la inflamación hepática y la microbiota intestinal para abordar tanto los síntomas como las causas fundamentales de la inmunosupresión inducida por LPS en el CHC.
Sistema de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) equipado con un detector ultravioleta y una columna cromatográfica C18, fabricado por Elite Analytical Instrument (Dalian, China).
El sistema HPLC se utilizó para analizar cuantitativamente la concentración de ácido glicirretínico (GA) en diversas muestras biológicas, incluidos plasma, intestino delgado, intestino grueso, hígado y tejidos ortotópicos de CHC, durante los estudios de biodistribución y liberación de fármacos. También se empleó para determinar el contenido de carga de fármaco del conjugado DEX-CBX y para controlar los perfiles de liberación in vitro de GA en condiciones gastrointestinales simuladas. Estas mediciones fueron fundamentales para evaluar la farmacocinética, la retención colónica y la administración dirigida de la nanomedicina oral a través del eje intestino-hígado.
